Lucky Luke, le légendaire cow-boy solitaire, doit aider Louise, une jeune fille de 18 ans… aussi piquante qu’un cactus et plus imprévisible qu’un coyote enragé. Ensemble, ils se lancent dans une quête à travers l’Ouest sauvage pour retrouver la mère de Louise, mystérieusement disparue, tout en déjouant un complot qui pourrait changer le cours de l’Histoire des États-Unis. Une aventure palpitante qui explore aussi bien le passé que l’avenir du héros qui tire plus vite que son ombre. Entre duels, courses-poursuites, furieux coups de boule et alliances inattendues avec les Dalton, Billy the Kid ou Calamity Jane, notre improbable duo découvrira que le plus grand défi n’est pas de sauver l’Amérique… mais bien de faire équipe !